Health / Zdrowie

Kardiomiopatia przerostowa (hypertrophic cardiomyopathy – HCM) W latach 90. ubiegłego wieku wyodrębniono i opisano pierwsze przypadki kardiomiopatii przerostowej w hodowli kotów rasy maine coon. Umożliwiło to rozpoczęcie prac nad badaniem choroby. Dla celów badawczych nad ludzkim HCM utworzono pierwsze eksperymentalne stado spokrewnionych ze sobą kotów. W badaniu wzięło udział 35 wyselekcjonowanych kotów z jednej hodowli. W 1999 roku udostępniono wyniki tych badań. Rok 2006 przyniósł dostęp do pierwszego testu genetycznego. Tym samym problematyka HCM u kotów osiągnęła całkowicie nowy wymiar. Genetyka pozwoliła na szersze i bardziej dociekliwe spojrzenie również od strony badań echokardiograficznych. Suma zdobytych doświadczeń z roku na rok dostarcza coraz ciekawsze i dokładniejsze narzędzia do walki z tą nieuleczalną chorobą. Objawy Najczęstszym objawem kardiomiopatii przerostowej jest duszność. Zwierzę w momencie koniecznego podwyższenia aktywności serca (przyczyny: np. wyższa temperatura zewnętrzna, wysiłek) zastyga w bezruchu i głęboko oddycha z otwartym pyszczkiem (objawy typowe dla przypadku lekkiego, który rozwija się powoli). W niektórych przypadkach jedynym objawem staje się nagła śmierć sercowa bez żadnych wcześniejszych objawów (przypadek ciężki, który rozwija się szybko, a objawia nagle). Przy wolnym postępie choroby zwykle pojawia się obciążenie wydolnościowe innych organów organizmu. W skutek zmian w sercu może rozwijać się obrzęk płuc, często też pojawia się płyn w klatce piersiowej. Konsekwencją tych zmian jest powstanie zastoinowej niewydolności krążenia, choroba zatorowo-zakrzepowa lub nagła śmierć sercowa. Powodem tych objawów jest przerost mięśnia sercowego komory lewej. W wyniku stopniowego pogrubiania się ściany serca mięsień sercowy staje się bardziej sztywny co utrudnia uginanie się ściany i pracę serca, a w konsekwencji utrudnia napełnianie się komory krwią. Równocześnie dochodzić może do cofania się krwi do lewego przedsionka, który przy tej chorobie powiększa się z nadmiernego wysiłku. Uwaga na diagnozy! Zakłada się, że stwierdzenie HCM u kotów młodych w wieku 1-5 lat oznacza wykrycie kardiomiopatii pierwotnej. Aby to twierdzenie było prawdziwe należy wykluczyć zespół kardiomiopatii wtórnej związanej zwykle z chorobami przewlekłymi. Do takich możemy zaliczyć: pierwotne nadciśnienie tętnicze, pierwotna nadczynność tarczycy czy pierwotną przewlekłą niewydolność nerek lub cukrzycę. Gdy zostanie potwierdzone, że HCM może być przyczyną pierwotną śmierci - wówczas diagnoza może być podstawą do decyzji hodowlanych. Jak też pojawienie się HCM może być skutkiem obciążenia serca wynikłego z innych schorzeń, a śmierć może wynikać z HCM lub nie. Wskazane jest, by z należytą starannością podchodzić do oceny autopsji. Błędna diagnoza może wpłynąć na błędną ocenę źródła choroby i oparte na niej późniejsze wadliwe decyzje hodowlane. W poszukiwaniu wadliwych genów odpowiedzialnych za pierwotne HCM Nie ma pieniędzy na badania kotów. Takie stwierdzenie to truizm. Z tego powodu w zasadzie nie prowadzi się takich z myślą o kotach. Dlatego znacząca część obecnych wyników to pochodna, a raczej odprysk, osiągnięć medycyny ludzkiej. Sztandarowym potwierdzeniem tej tezy są badania nad kocim HCM. Poszukując przyczyn HCM u ludzi zauważono pewne prawidłowości pozwalające podejrzewać genetyczną zależność między zachorowaniami w obrębie rodziny. Stwierdzono, że znacznie większa zachorowalność pojawia się wśród ludzi spokrewnionych ze sobą. Podobne przypadki wykryto u kotów rasy maine coon. Uznano, że choroba u kotów rozwija się w podobny sposób jak u ludzi. Naukowcy przyjęli, że warto przyjrzeć się sposobom genetycznego przenoszenia się tej choroby, jako próbkę przyjmując stado spokrewnionych kotów, po to aby uzyskać wyniki przeglądając 5-8 w licznych miotach pokoleń kotów, zamiast czasochłonnego śledzenia 2-3 pokoleń u ludzi, często z tylko jednym potomkiem w pokoleniu. Szczęśliwie dla rasy to właśnie koty maine coon stały się modelem kardiomiopatii rodzinnej ludzi. Badania te pozwoliły na zaprzestanie poruszania się po omacku i przyspieszenie dalszych poszukiwań. Umożliwiły szybkie przejście do kolejnego etapu, tj. poszukiwania wadliwych genów odpowiedzialnych za wadę u ludzi. Od tego czasu odkryto ich u ludzi ok. 200. (cyt. za „Życie Weterynaryjne” 82 (9) 2007). A co ustalono u kotów? W roku 1999 grupa naukowców pod kierownictwem prof. D. Kittleson zaprezentowała wyniki swoich badań. Osiągnięto cel badania, czyli ustalono sposób dziedziczenia na autosomalny dominujący. Taki typ dziedziczenia oznacza, że nie można mówić o występowaniu tzw. zdrowego nosicielstwa. Oznacza to, że przeniesienie wady na potomstwo może nastąpić od przynajmniej jednego chorego rodzica. Zatem najważniejszym celem jest możliwie najwcześniejsze wykrycie wady i usunięcie kota z programów hodowlanych. Rozpoczęto poszukiwania. Późniejsze molekularne badania genetyczne z roku 2005 oparte na tej samej próbce wskazały na jeden z genów, którego mutacja występowała u większości chorych kotów. Jest to mutacja A31P w obrębie genu MyBPC3, którą później dla wygody nazwano mutacją HCM1. Oto skrótowy opis badań zacytowany za artykułem zamieszczonym w „Życie Weterynaryjne” 82 (9) 2007. Koty z wadliwym genem, niezależnie od tego czy były homozygotami (oba allele wadliwe), czy heterozygotami (jeden allel prawidłowy, jeden wadliwy), miały różną zmienność fenotypową choroby. Część z nich prezentowała łagodny obraz choroby z umiarkowanym przerostem, a część – znaczny przerost ściany i przegrody międzykomorowej. U części z nich rozwinęła się zastoinowa niewydolność krążenia, kilka osobników zmarło z powodu nagłej śmierci sercowej (sudden cardiac death – SCD). Koty z tego badania były szczegółowo badane i w wieku 2–3 lat stwierdzono różne stopnie nasilenia kardiomiopatii przerostowej (w badaniu echokardiograficznym), jednakże jedna heterozygotyczna kotka nie miała żadnych zmian w badaniu ultrasonograficznym do 7 roku życia. Stwierdzono pewną korelację pomiędzy genotypem, a rozwojem choroby. Sześć kotów homozygotycznych (C/C) miało średniego stopnia lub ciężką kardiomiopatię przerostową i zmarło w wieku poniżej 4 lat, z czego cztery nagle. Jeden z tych kotów, mimo prawidłowych badań echokardiograficznych, zmarł w trakcie znieczulenia ogólnego. W grupie dziesięciu kotów heterozygotycznych trzy nadal żyją (osiągnęły wiek 8–12 lat), jeden kot umarł nagle, zaś u pięciu kotów z tej grupy rozwinęła się ciężka postać kardiomiopatii przerostowej z zastoinową niewydolnością krążenia. Do roku 2006 zespoły naukowców amerykańskich Mark D. Kittleson oraz duńskich Kathryn Meurs zajmujący się genem opracowały test. Test ten dostępny jest w każdym laboratorium i nosi nazwę HCM1 dla rasy MCO. Dotyczy on mutacji A31P w obrębie genu MyBPC3. Około 2007, naukowcy duńscy przedstawili wyniki badań nad inną mutacją w obrębie genu MyBPC3. Wskazali oni mutację A74T jako podejrzaną. Określono wówczas, iż oba warianty mutacji w obrębie genu MyBPC3 (A31P i A74T) odpowiedzialne są za mniej niż 50% przypadków choroby. (cyt. za „Życie Weterynaryjne” 82 (9) 2007). Dla testu na mutację A74T w obrębie genu MyBPC3 przyjęto dla ułatwienia nazwę HCM2 dla rasy MCO. W wyniku badań w kolejnych latach nie potwierdzono korelacji mutacji A74T z HCM http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602388/, a laboratoria od ok. 2013 roku wycofały test ze swoich ofert. Jedno z holenderskich laboratoriów Van Haeringen (link: www.vhlgenetics.com) wykonuje testy mutacji pod nazwą HCM3. Hodowcy Maine Coon skorzystali z możliwości nowych testów i w wielu przypadkach (zwłaszcza wśród hodowli zagranicznych) kotów takie badania są wykonywane. Niestety z opisu na stronie laboratorium nie można uzyskać informacji, o którą mutację chodzi. Na nasze zapytanie odpowiedź z laboratorium była następująca "HCM3 tests the R820W mutation in the MYBPC3-gene" (marzec 2015). Okazuje się, że mutacja oznaczona symbolem R820W jest zidentyfikowana dla rasy Ragdol, a zatem nie stwierdzono jej znaczenia dla rasy Maine Coon. Podsumowując: test HCM3 dla MCO jak dotąd nie istnieje. Oto jak należy rozumieć wyniki testów genetycznych otrzymane z laboratoriów. Interpretacja wyników genetycznego badania HCM (link).   Pora na podsumowanie osiągnięć: Z określonego sposobu dziedziczenia - autosomalne dominujące - wynika, że stwierdzenie u kota mutacji choćby w jednym allelu (tj. N/HCM lub HCM/HCM) oznacza, że zwierzę jest chore. Oznacza to, że ryzyko pojawienia się objawów klinicznych jest wysokie lub bardzo wysokie. Oznaczono znaczący wzrost ryzyka zachorowania na HCM w przypadku heterozygoty na 1,8 x wyższe, a w przypadku homozygoty na 18x wyższe, niż u zwierząt bez zmutowanego genu. Potwierdzają to badania, które wskazały, że znacząca większość kotów, które zachorowały na HCM posiadały tę mutację. Jednocześnie stwierdzono, że znaczącą mniejszość kotów, które mimo, że posiadały tę mutację, to nie zachorowały na HCM. (link) Nasuwa się przypuszczenie, że istnieją inne czynniki lub nie wykryte mutacje, które wspólnie z odkrytymi lub niezależnie od siebie mają wpływ na rozwój choroby. W badaniach stwierdzono, że ekspresja genu na natężenie objawów (tj. czy to przypadek jest ciężki czy lekki oraz czy w ogóle pojawi się) bardzo się różni od siebie. Zaobserwowano bowiem, że przy tej samej mutacji genu jeden osobnik miał ciężkie objawy choroby, a inny przechodził przypadek lekki. Uznano wówczas, że uzależnione to jest nie tylko od jednej mutacji, a od większej liczby czynników. Obserwacja o wieloczynnikowej przyczynie HCM implikuje taki wniosek, iż w oparciu o znacznie bardziej zaawansowane badania HCM u ludzi należy przyjąć, że pojedyncza mutacja nie obejmuje wszystkich przypadków wady HCM u kotów. A to jest istotna wskazówka dla hodowców. Określa ona, że ponad wszelką wątpliwość ta właśnie obserwacja ma wpływ na dobór właściwych narzędzi i sposób wdrażania wniosków w programach hodowlanych. Ma zatem wpływ na decyzje o natychmiastowym czy stopniowym usuwaniu kotów chorych z populacji oraz na dobór zestawu badań niezbędnych do realizacji celu, czyli usunięcia HCM genetycznego z hodowli. Z tezy o wieloczynnikowej przyczynie HCM niektóre środowiska wyciągnęły błędny wniosek, że skoro nie odkryto tzw. mutacji punktowej (takiej, która jest odpowiedzialna za 100% przypadków choroby), to takie testy są nic nie warte. Taki wniosek jest błędny, gdyż w żadnym przypadku nie dezawuuje sensu wykonywania badań i ich wdrażania w planach hodowlanych. Test ten daje szansę na wykluczenie nawet kilkudziesięciu procent chorych zwierząt z przyszłej populacji co z pewnością wpłynie pozytywnie na kondycję zdrowotną rasy. Test ten można z powodzeniem traktować jako pomocniczy, wstępny, obniżający ryzyko włączenia kota o niepewnym statusie HCM do hodowli, zanim nie uda się wykluczyć HCM innymi metodami.   Profilaktyka HCM w hodowli, czyli jak przeciwdziałać Poszukiwanie rozwiązania usunięcia wadliwych genów z populacji okazuje się być zadaniem niełatwym, a w wielu opiniach, uważanym za kontrowersyjne. Jedno jest pewne. Nie jesteśmy w stanie wpłynąć na zatrzymanie choroby w przypadku genetycznego pochodzenia HCM. Osobnik urodzony już z wadą genetyczną HCM ma wysokie szanse na jej skutek. Z tego punktu widzenia uważa się, że jest to choroba wrodzona pomimo, iż dysfunkcja nie jest widoczna w chwili urodzenia, a ujawnia się po pewnym czasie. Czasem w pierwszym roku życia, czasem w piątym. Kluczowym dla takiej sytuacji jest model dziedziczenia. Dziedziczenie autosomalne dominujące wymaga odsunięcia każdego podejrzanego osobnika z programu hodowlanego. W efekcie hodowca może przeciwdziałać HCM jedynie przez profilaktykę przednarodzeniową. Innymi słowy profilaktyka HCM to umiejętność doboru do parowania zwierząt zdrowych. Aby to móc sensownie wykonywać niezbędne są informacja i narzędzia, tj. badania wykluczające lub potwierdzające genetyczną HCM. Tylko w ten sposób możemy zakwalifikować osobnika do jednej z tych dwóch kategorii. Najważniejsze, że w badaniach ustalono sposób dziedziczenia się HCM. Schorzenie dziedziczy się autosomalnie dominująco. Ten fakt w istotny sposób wpływa na interpretację wyników i dobór właściwych narzędzi. Molekularne badania genetyczne. Po kilku latach funkcjonowania testu wiemy już, że odkryte u kotów mutacje nie wyjaśniają wszystkich przypadków HCM, a same schorzenie ma najprawdopodobniej charakter poligenowy. Znana nam mutacja genu MOŻE powodować chorobę serca w większości przypadków, lecz dzieje się tak w większości, ale nie w każdym wypadku i nie jest wyjaśnione, w jakich okolicznościach się to nie zdarza. Jednocześnie większość chorych kotów posiada tę mutację, lecz zdarzają się również zachorowania u osobników bez tej mutacji. Zatem na tym etapie rozwoju wiedzy widoczne są jej luki. Wszystko wskazuje na to, że rozpoznajemy jedynie jedną z wielu tj. niewystarczającą liczbę potwierdzony mutacji odpowiedzialnych za chorobę. Cóż zatem zrobić, skoro prowadzenie przez ośrodki uniwersyteckie kosztownych badań podobnie, jak w przypadku badań u ludzi, nie są realne do poniesienia? Istotnym antidotum na tę niedogodność są badania echokardiograficzne. Specjalistyczne badania w kierunku kardiomiopatii serca pozwalają na wykrycie wszystkich przypadków chorobowych w tym, te mutacje, których nie identyfikują aktualnie znane molekularne badania genetyczne. Echokardiograficzne badania serca wykonywane systematycznie u kotów hodowlanych w odstępie 12-24 miesięcy (za dr. R. Niziołkiem) w okresie 1.-5. roku życia dają nam informację o wystąpieniu HCM u badanego kota. (Dodatkową zaletą takich badań jest możliwość zdiagnozowania nie tylko kardiomiopatii przerostowej (HCM), ale niemal każdej innej wady serca, np. kardiomiopatię rozstrzeniową kotów, będącą często wynikiem niedoboru tauryny, wad zastawek lub niedrożność aort, itp.) Dlaczego takie badanie też nie jest idealnym rozwiązaniem? Niestety, metoda ta też posiada pewien "czasowy" mankament. Skutki kliniczne genetycznego HCM mogą ujawnić się w różnym wieku życia chorego osobnika. W efekcie odkrycie wady w badaniu echokardiograficznym oraz skutki choroby mogą objawić się dopiero po dłuższym czasie, np. po kilku latach od wprowadzenia kota do programu hodowlanego, gdy tymczasem kot może wnieść wadliwe geny i wpłynąć na katastrofalne skutki odziedziczenia schorzenia u swojego potomstwa. Jak sobie z tym mankamentem poradzić?   Wskazania hodowlane   W oparciu o zalecenia genetyków, z uwagi na to, że spora szacowana część populacji (ok. 20-30%) jest najprawdopodobniej w badaniu HCM1 heterozygotami należy zachować ostrożność przy bezwzględnym i natychmiastowym usuwaniu kotów z potwierdzonym genetycznym HCM N/H. Mogłoby to pociągnąć niepowetowane straty dla rasy poprzez usunięcie kotów o bardzo dobrym materiale genetycznym w innych sferach niż HCM. Ponadto, specjaliści genetycy zwrócili słusznie uwagę na pojawienie się (po tak nagłym zmniejszeniu puli genetycznej rasy) możliwości powstawania efektu wąskiego gardła (ang: bottle neck), a w jej efekcie wysypu innych szkodzących rasie mutacji (tj. zwiększenia procentowego udziału mutacji powodujących inne choroby). Zatrzymanie zagrożonych kotów w programie hodowlanym nakłada na nas obowiązek badań, nadzoru i kontroli kociąt urodzonych po osobnikach zagrożonych. Kolejne sugestie specjalistów wskazują na bezwzględność odsunięcia z chowu w przypadku wyników H/H oraz przy ich klinicznym potwierdzeniu. Sugestia ta oparta jest na założeniu, że częstość wystąpienia homozygoty jest względnie niska, a strata chorej populacji mniej destrukcyjna dla rasy niż w przypadku znacznie częstszej heterozygoty. Badanie na występowanie mutacji HCM powinno być obligatoryjne dla każdego z potomków podejrzewanego o HCM, a kierowanego do dalszego rozmnażania, Zaniechanie molekularnych badań genetycznych źle służy rasie. Pozbawiamy się tym samym najszybszej metody wykrycia mutacji choćby u części kotów z wadą. Molekularne badanie genetyczne, pomimo swych wad, pozwala na eliminację osobników już na etapie przed wprowadzeniem do planów hodowlanych. Niewykonanie badań przy dostępnych narzędziach jest równoznaczne ze świadomym przyzwoleniem na rozmnażanie kotów potencjalnie chorych. Zaniechanie badań echokardiologicznych pozbawia hodowców szansy na wyłowienie wszystkich osobników z wadami genetycznymi, których na obecnym etapie wiedzy nie sposób wykryć wczesnymi molekularnymi badaniami genetycznymi. Powodem, dla którego badania echokardiologiczne dotyczą kotów w wieku 1-5 lat jest poszukiwanie pierwotnej genetycznej wady HCM. Zakłada się, że stwierdzenie klinicznej wady u kotów młodych w wieku 1-5 lat oznacza wykrycie kardiomiopatii pierwotnej, przekazywanej genetycznie. Koty powyżej tego zakresu wiekowego w znacznie większym stopniu mogą być obciążone kardiomiopatią wtórną, będącą skutkiem przewlekłego oddziaływania innych chorób. Uwaga! W wieku 1-5 lat również istnieje konieczność wykluczenia wpierw HCM wtórnej, co wymaga zwykle dodatkowych badań i czynności potwierdzających brak chorób mogących wtórnie wywołać HCM. Przykładowe czynniki, które mogą wpływać na pojawienie się wtórnego HCM u kota (link). Badania echokardiologiczne, chociaż obarczone są istotną wadą "opóźnienia", w połączeniu z molekularnymi badaniami genetycznymi stanowią główne narzędzie w rękach hodowców do walki z HCM. Na obecnym etapie wiedzy weterynaryjnej zestaw obu badań jest jedyną drogą gwarantującą postęp w tej walce. Poziom niepewności znacznie redukują badania echokardiologiczne wykonywane w sposób systematyczny w kolejnych pokoleniach, gdyż daje to bardzo wysoką pewność na uzyskanie już w 2., a równolegle w 3. pokoleniu obniżenia szans na HCM do poziomu bliskiego 0% w ciągu 5 lat. Wystarczy, że pierwsze pokolenie (dziadków) przejdzie całą procedurę testów echokardiologicznych w wieku 1-5 lat, to wówczas pokolenie dzieci (również badanych, ale będących wówczas w wieku ok. 3 lat) i wnucząt (mających w tym momencie ok. 1 roku) osiąga poziom pewności zbliżony do 100%, co oznacza, że nie są obciążeni genetycznym HCM.   WNIOSKI Jako hodowle kotów rasowych jesteśmy zobowiązani do dokładania wszelkich starań, aby kolejne pokolenia hodowanej rasy były coraz zdrowsze. Nie wolno nam zatem przejść obojętnie obok postępów medycyny weterynaryjnej, dostarczającej narzędzia pozwalające nam poprawić zdrowotność rasy. Dlatego dla dobra rasy wskazane jest działanie równoległe, dwutorowe i wzajemnie uzupełniające się, tj. 1. przeprowadzanie molekularnych badań genetycznych (tzw. HCM GENTEST) znanych mutacji (genetyczne testy na HCM pozwalają na wczesne wykrycie mutacji odpowiedzialnej za część przypadków choroby) oraz 2. wykonywanie systematycznych badań echokardiologicznych. Badania echokardiologiczne umożliwiają wyszukanie wszystkich przypadków chorób, w tym mutacji materiału genetycznego aktualnie niemożliwych do wykrycia molekularnymi badaniami genetycznymi. Choć każda ścieżka z osobna nie jest idealna, to na obecnym etapie wiedzy weterynaryjnej, zestaw obu badań (genetycznych + echokardiologicznych) jest jedyną drogą gwarantującą postęp w walce z HCM. Szybkie oczyszczenie populacji z HCM osiągnąć można nawet w ciągu 3-5 pokoleń poprzez regularne badania echokardiologiczne wykonywane w sposób systematyczny w kolejnych pokoleniach. Zakończenie 5-letniej procedury badań echokardiologicznych rodziców praktycznie obniża do poziomu zero szanse na HCM w kolejnych pokoleniach. Ciężar szczególny i odpowiedzialność za przyszłość rasy w znacznym stopniu spoczywa na renomowanych hodowlach, sprzedających zwierzęta do chowu. Uzyskują one również większy zastrzyk finansowy pozwalający na sfinansowanie i realizację postawionego wcześniej celu. Upowszechnienie tej ścieżki działania we wszystkich hodowlach równocześnie skróci konieczność ponoszenia kosztów tej operacji do kilku pokoleń - raptem do kilku lat. A oczyszczenie rasy z tej wady jest bezcenne. Należy docenić nadzwyczajne szczęście, które w tym przypadku dało hodowcom do ręki niezbędne narzędzia do osiągnięcia tak znaczącej poprawy zdrowotności. Hodowla Special Agent *PL http://kotki.eu/ Informacje opracowano na podstawie dostępnej wiedzy: stan na luty 2015. Linki: http://www.niziolek.com.pl/HCM.html http://www.felinologia.org.pl/hcm-u-kotow-w-poszukiwaniu-wadliwych-genow/ http://www.kardiologiaweterynaryjna.pl/tromboembolizm.php http://swiatkotow.pl/strefa-wiedzy/artykuly/rasy/art,89,choroby-maine-coona.html http://www.laboklin.de/pdf/pl/genetyka/HCM_maine_coon_pol.pdf http://www.britania.org.pl/index.php?option=com_content&view=article&id=41&Itemid=52 http://pl.wikipedia.org/wiki/Dziedziczenie_autosomalne_dominuj%C4%85ce https://www.vgl.ucdavis.edu/services/cat/MaineCoonHCM.php http://www.academia.edu/7821609/Myosin-binding_protein_C_DNA_variants_in_domestic_cats_A31P_A74T_ R820W_and_their_association_with_hypertrophic_cardiomyopathy http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24906243 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602388/ http://www.winnfelinefoundation.org/docs/default-source/cat-health-library-educational-articles/ hypertrophic-cardiomyopathy-for-breeders.pdf?sfvrsn=2   Filmy: http://zoobiquity.com/conference-research/conference/2011-pages/conference-videos/